DR. JOSEPH MONSONEGO


- Director del Institut du Col, París
- Presidente EUROGIN (European Research
Organization on Genital Infection and Neoplasia)
www.eurogin.com,
- Presidente de la Fundación Internacional
WACC ((Women Against Cervical Cancer)
www.wacc-network.org

Existe evidencia sólida que muestra que la infección por el virus del papiloma humano (VPH)
es necesaria pero no suficiente para el desarrollo de lesiones precancerosas y cancerosas
del cuello uterino. Sólo una parte de los más de 200 subtipos de VPH conocidos hoy en
día poseen un potencial oncogénico1. De los 15 VPH de riesgo que afectan el cuello uterino,
cinco (16,18,33,31 y 45) están asociados con el riesgo más alto, siendo los subtipos 16 y 18 los
causantes del 60% de CIN3 y del 70% de los cánceres. La historia natural de la enfermedad
puede variar de forma significativa en función del tipo de virus que produce la infección2.

La transmisión se produce a través del contacto sexual. El epitelio escamoso del cuello uterino es el más sensible y vulnerable en las zonas anogenital y oral, debido probablemente a la existencia de la zona de transformación, de fácil acceso para los virus.

El riesgo de exposición al VPH de una mujer al menos una vez en la vida puede llegar al 70%3. La aparición de un cáncer cervical debe ser considerado como el resultado excepcional de una infección común, ya que el riesgo estimado a lo largo de la vida oscila entre el 0,6% y el 3%. Los tipos de VPH de la región anogenital (Grupo alfa) son diferentes de los que prevalecen en la piel (Grupo beta y gamma).

El pico de prevalencia de la infección se observa alrededor de los 20-25 años, donde puede alcanzar el 30%, y disminuye gradualmente con la edad. La prevalencia media en la población mayor de 30 años se estima en un 10-12%4. La vulnerabilidad de las chicas jóvenes es atribuible a un sistema inmune y a un epitelio cervical todavía inmaduros y a una mayor exposición al virus debido al mayor número de parejas sexuales.

La mayoría de las infecciones por VPH son transitorias y en casi el 90% de los casos se resuelven espontáneamente en 18-36 meses, en particular, en el caso de los virus de menor riesgo5. El 10% de las infecciones son persistentes e implican, por lo general, a los virus de mayor riesgo. Este “aclaramiento” viral es atribuible a la inmunidad innata local cuyos mecanismos exactos no se conocen completamente; sin embargo, esta inmunidad local es insuficiente para garantizar una protección permanente, por lo que son posibles nuevas infecciones por el mismo virus o por otro diferente6. Dado que la infección por VPH no produce inmunización, la vacunación es especialmente útil.

La persistencia viral es el indicador más relevante de la lesión. Dalstein y cols observaron que lesiones tipo CIN-2 o superior sólo se presentaban en las pacientes con infección persistente7. El riesgo de evolución a cáncer cervical también fue mayor en pacientes con infección persistente (odds ratio 16,6)8. Por último, Klaer y cols señalaron un riesgo acumulado a 12 años de presentar una lesión CIN3 o superior del 46%, en mujeres con una infección persistente por VPH 169. Se han descrito diversos factores como marcadores virales de persistencia, en especial, la edad, la inmunosupresión, el tabaco10, la infección por clamidia y la anticoncepción oral 11.


Estos mismos factores son marcadores de riesgo para el cáncer de cuello uterino. El tabaquismo tiene un impacto en los marcadores de la inmunidad local; la nicotina y sus metabolitos cancerígenos se detectan en la mucosa cervical. Los estrógenos y la progesterona pueden tener un efecto sobre la proliferación celular, y por lo tanto inducir una mayor susceptibilidad al daño del ADN.

La carcinogénesis cervical empieza siempre con la exposición al VPH, especialmente a los 5 genotipos de virus de mayor riesgo. La persistencia viral induce cambios morfológicos en las células. Algunos de estos cambios, en particular las denominadas lesiones de bajo grado (L-SIL), pueden mejorar o desaparecer por la instauración gradual de una inmunidad adaptativa natural. Las lesiones de alto grado (H-SIL) se consideran de riesgo ya que pueden evolucionar a cáncer. Datos observacionales muestran que el período de latencia de una infección persistente hasta la aparición de un cáncer de cuello uterino se puede estimar entre 15 y 20 años, aunque se han descrito también progresiones muy rápidas. 

El continuum de las L-SIL a las H-SIL ya no es un concepto ampliamente aceptado. Los mecanismos precisos de la regresión y de la progresión, que involucran la inmunidad local y el tipo viral, no están completamente dilucidados. La respuesta inmunitaria inicial a la infección aguda es probablemente mediada por la inmunidad innata local, posiblemente con la participación de mecanismos tales como la activación de los receptores tipo Toll y de las células natural killers. Las infecciones persistentes probablemente inducen respuestas inmunitarias adaptativas que, a su vez, dependen de las células presentadoras de antígenos12. La infección por VPH-16 provoca respuestas tanto de la inmunidad innata como adaptativa

Tras la penetración y la persistencia del VPH en las células basales pluripotenciales de la unión escamocolumnar, especialmente susceptibles al virus, éste empieza a expresar diferentes genes. En el epitelio diferenciado de las L-SIL el virus expresa genes virales de replicación y de maduración viral (proteínas L1 y L2). En el epitelio menos diferenciado de las H-SIL el virus expresa genes de transformación (oncoproteínas E6 y E7)13. Estas oncoproteínas presentan una fuerte afinidad por los genes supresores tumorales (p53 y Rb). Esta unión va a interferir en el ciclo celular y va a provocar una inestabilidad cromosómica, punto de partida de la integración viral en el genoma de las células huésped. El virus madura en las lesiones L-SIL, está en estado inmaduro (episomal) en los H-SIL y se integra en el genoma de las células basales en los cánceres13.

Microbiota y VPH

La microbiota desempeña un papel importante en la salud humana. Existe evidencia que su desequilibrio puede tener un papel en el cáncer de colon y en la dermatitis atópica. La microbiota vaginal se compone de una amplia variedad de especies de Lactobacillus cuyo desequilibrio y diversidad puede afectar el estado de la inmunidad local y viceversa14.

Figura 1.

Figura 2.
De Mitra et al. Microbiome (2016) 4:5814.

Estudios in vitro muestran que algunas especies de Lactobacillus ejercen efectos citotóxicos sobre células tumorales en el cuello uterino15. Esto indica las probables interacciones entre las células de cuello uterino, la microbiota y sus metabolitos15.

Diversos estudios sugieren que el VPH se ve afectado por la microbiota vaginal. Datos provenientes de un meta-análisis muestran que la presencia de vaginosis bacteriana se asoció con mayores tasas de infección por el VPH (12 estudios: odds ratio: 1,43, IC 95%: 1,11 a 1,84)16. Una microbiota pobre en lactobacillus podría contribuir a la persistencia del VPH.

Otros estudios indican que la persistencia del VPH es más probable en personas con una microbiota alterada. Guo Y-I et al mostraron que las mujeres con persistencia del VPH tenían una prevalencia de vaginosis bacteriana del 11% frente a sólo el 5% de las mujeres que habían eliminado el virus17. Del mismo modo, King et al18 observaron que las mujeres con vaginosis bacteriana presentaban un aclaramiento viral tardío (hazard ratio: ajustado 0.84, IC 95%: 0.72-0.97).

Uno de los primeros estudios para examinar la asociación entre la microbiota vaginal y el VPH se realizó en Corea y utilizó muestras para citología de 912 mujeres19. La microbiota se analizó en 68 mujeres, 23 de las cuales fueron positivas al VPH y 45 negativas. Las mujeres VPH positivas tenían una microbiota más diversa, con una proporción menor de Lactobacillus spp. que las mujeres VPH negativas. El análisis de las 45 mujeres pre-menopáusicas con o sin infección por VPH evidenció que ciertas bacterias (Fusobacteria, especialmente Sneathia spp) podría ser utilizadas como marcadores microbiológicos de la infección por VPH.

Otros datos indican un papel importante de la microbiota en la modulación del sistema inmune del tracto genital femenino20.


La investigación en curso deberá responder a una serie de preguntas:


- ¿La interacción entre la microbiota y un epitelio metaplásico escamoso inmaduro en la chica joven podría explicar la vulnerabilidad al VPH en edades tempranas?


- ¿Los factores de riesgo para la persistencia del VPH (tabaquismo, inmunosupresión, anticoncepción oral) podrían influir negativamente en la microbiota, facilitando así el proceso de carcinogénesis?

- ¿El hecho que la prevalencia del VPH, H-SIL y cáncer cervical disminuya con la edad,
podría tener su origen en las variaciones que se producen en la microbiota con la edad?


- ¿Los cambios inducidos por el VPH en la microbiota serían responsables de los cambios
oncogénicos durante la carcinogénesis?

- conclusión -

En conclusión, la microbiota vaginal parece jugar un papelimportante en la adquisición y la persistencia del VPH, y en eldesarrollo y la progresión de las lesiones. Se necesitan más estudiospara demostrar la influencia de los cambios en la composición yen la diversidad de la microbiota en estas situaciones 15.

 

Estos datos pueden representar una oportunidad para eldesarrollo de terapias innovadoras que restauren la microbiotavaginal, como por ejemplo prebióticos específicos (sustratosbioselectivos para el crecimiento de Lactobacillus beneficiososen detrimento de microorganismos patógenos)21,22, con el fin dedificultar la penetración del VPH en el epitelio y, en las mujeresinfectadas, limitar el riesgo de lesiones precancerosas.

DR. JAVIER CORTËS BORDOY


- Consultor Senior en Ginecología.

- Presidente Eurogin 2015. 

- Expresidente de la Asociación Española de Patología Cervical y Colposcopia (Palma de Mallorca). 

El objetivo del presente informe es evaluar la utilidad del producto Papilocare®, con propiedades hidratantes y regeneradoras de la mucosa vaginal, como reepitelizante de las microlesiones que puedan existir en la mucosa vaginal y conseguir, con ello, dificultar la integración del virus papiloma humano (VPH) y prevenir la potencial infección.

Presencia del virus papiloma humano


En el estudio CLEOPATRE1 ciframos que en España la tasa media de detección del VPH en mujeres entre 18 y 65 años era del 14%, con una curva estable en el nivel del 30% en el tramo de edad 18 – 30 años y un descenso rápido hasta otro nivel mantenido alrededor del 10% a partir de los 30 – 35 años.


En consecuencia, puede afirmarse que en el primer tercio de la vida, en España, la presencia en moco cervical del VPH es muy frecuente y que por razones cada vez más conocidas (tipo de VPH, inmunidad del huésped, entre otras) se produce un aclaramiento de esta presencia viral hasta que se establece un grupo de mujeres en el que no se ha producido, un grupo que puede etiquetarse como de portadoras crónicas del VPH, situación
que consideramos de riesgo alto para el desarrollo inicial de lesiones precancerosas de cuello de útero y, después y en un porcentaje no bajo, de cáncer invasor2.

 

Riesgo alto no significa en absoluto certeza. Puede deducirse a partir de las tasas estimadas de lesiones precancerosas cervicales y documentadas de cáncer invasor de cérvix, que solamente una limitada proporción de mujeres portadoras de VPH acabarán – si no son controladas – desarrollando lesión3.

¿Por qué?

Patogenia de la infección por el VPH


Por encima de otras consideraciones básicas relacionadas con la biología del proceso, la respuesta a esta pregunta la hemos incorporado hace poco a nuestro conocimiento, aunque es muy simple: tener presente el VPH en el moco cervical – o en el anal – no significa en términos estrictos estar infectada por el VPH.


Estar infectada representa un paso más a la presencia viral, significa que el VPH se ha integrado en el epitelio cervical, ha colonizado sus células.


Por esta razón está creciendo la evidencia de la utilidad de las técnicas que miden el mRNA viral y la expresión de sus oncogenes E6 y E7, porque esta expresión es un marcador de la integración del virus en el genoma celular y, consecuentemente, de que el primer paso en el proceso oncogénico – más allá de la simple presencia -  está dado6.


El cuello uterino tiene una estructura histológica muy poco estable, con la confrontación permanente de dos epitelios, el escamoso poliestratificado vaginal y el glandular cilíndrico endocervical (Figura 1).


Por debajo de este epitelio glandular se encuentra una línea celular constituida por células que hemos venido en llamar “de reserva”, células que conservan capacidad para crecer y diferenciarse hacia formas maduras de epitelio escamoso – lo más frecuente – o glandular.


A este proceso le hemos llamado metaplasia y genera en el cuello uterino un área más o menos extensa identificada como “zona de transformación”5 (figura 1).


Este es un proceso habitual en la mujer sexualmente activa, mucho más si es usuaria de anticoncepción hormonal, portadora de DIU o si ya ha tenido hijos.

El VPH necesita para integrarse células en actividad mitótica6. Las células de reserva que están en proceso metaplásico de reepitelización cumplen esta condición y por ello son perfectas dianas para el anclaje del VPH. En consecuencia, cuellos uterinos bien epitelizados con epitelio escamoso, con zonas de transformación inexistentes o de extensión limitada, ofrecerían un terreno muy poco adecuado para la colonización integradora – y por lo tanto con potencial oncogénico – del VPH.

Papilocare® :
Potencial estrategia preventiva
 

Contamos con indicios consistentes de que el gel vaginal Papilocare® mejora muy significativamente la reepitelización del cuello uterino (95% de casos)7, por lo que planteamos la hipótesis de que, a través de esta implementación, este gel podría dificultar si no impedir la integración del VPH, al reducir, vía reepitelización, la zona de conflicto epitelial con intensa actividad celular que representa la diana perfecta para la integración del VPH. Si el cérvix está bien epitelizado, la posibilidad de anclaje viral del VPH con potencial oncogenético disminuye sensiblemente, con lo que podría decirse que dispondríamos de una nueva estrategia preventiva, de fácil aplicación y sin efectos secundarios apreciables para la prevención primaria de las lesiones VPH dependientes;

- conclusión -

Teniendo en cuenta lo expuesto y entendiendo que se debe continuar con la investigación, el «efecto barrera» que produce Papilocare® permite contemplar la posibilidad de emplearlo en pacientes con alteraciones de epitelización del cuello uterino para dificultar la integración del VPH y prevenir la infección.

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